近日，我组与美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所Zhengping Zhuang团队、南京医科大学钱旭团队合作，在延胡索酸水合酶（FH）缺陷型肾细胞癌（RCC）的新型细胞死亡机制与代谢脆弱性研究方面取得进展。揭示了FH缺陷细胞在葡萄糖饥饿条件下触发“双硫死亡”（disulfidptosis）的新机制，阐明了FH缺陷导致的氧化TCA循环障碍使细胞无法维持NAD(P)H平衡，进而引发二硫化物应激和细胞死亡；提出“血糖控制联合线粒体复合物I抑制”的治疗策略，在动物模型中显著抑制FH缺陷型的肿瘤生长。

FH缺陷型肾细胞癌由FH基因双等位失活驱动，导致胞内延胡索酸异常累积。该肿瘤高度恶性、易发生远处转移，缺乏有效治疗方案且临床预后差，亟需新的干预靶点。双硫死亡是一种由胞内异常二硫键堆积驱动、不依赖半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（caspase）的新型细胞死亡方式，最早在溶质载体家族7成员11（SLC7A11）高表达肿瘤中被发现，但在其他代谢背景下是否同样存在尚无定论。与此同时，相关机制研究高度依赖跨尺度、多平台的代谢分析能力：既需定量氧化还原相关代谢物并追踪同位素标记的代谢流向，也需刻画细胞骨架蛋白的二硫键修饰状态，对分析技术有很高要求。

在本研究中，研究团队以天然FH缺陷UOK262细胞为主要模型，并结合基因工程手段和FH抑制剂阻断策略，在不同FH缺陷背景下证实了双硫死亡的发生。通过氧化还原蛋白质组学分析，在葡萄糖饥饿的FH缺陷细胞中定量鉴定出细胞连接与肌动蛋白骨架相关蛋白上高度富集的二硫键。研究还发现，二硫键应激可使多种caspase发生聚合而失活，从分子层面阐明了该死亡方式“不依赖caspase”的机制。

为解析双硫死亡的上游代谢基础，研究团队依托多平台（LC-MS、GC-MS、CE-MS及质谱成像）代谢组学与¹³C同位素示踪代谢流分析开展了系统的研究。发现葡萄糖饥饿下，FH缺陷细胞氧化性TCA循环功能障碍；细胞虽下调还原性TCA支路以减少NADPH消耗，却仍无法维持NAD(P)H稳态，最终导致还原系统崩溃。补充天冬氨酸或增强氧化性TCA支路可部分挽救细胞死亡，进一步验证了该代谢缺陷在双硫死亡中的关键作用。基于该机制，团队筛选了包含200个代谢靶点的小分子化合物库，发现抑制线粒体复合物I可在葡萄糖充足的生理血糖水平（5 mM）下诱导双硫死亡。在动物层面，二甲双胍（线粒体复合物I抑制剂）联合间歇禁食可显著抑制原位肾肿瘤生长。

该研究将双硫死亡的触发条件由“SLC7A11高表达”拓展至“FH缺陷”这一全新代谢背景，建立了“FH缺陷—氧化性TCA循环障碍—NAD(P)H稳态崩溃—肌动蛋白骨架二硫键交联—细胞骨架与质膜分离”的完整机制链条，为临床上缺乏有效治疗手段的FH缺陷型肾细胞癌提供了“控糖联合复合物I抑制”的潜在治疗策略。

相关成果以“Fumarate Hydratase deficiency triggers disulfidptosis under glucose deprivation”为题，发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。论文共同第一作者为我组窦鹏、陆欣、耿鹏宇及美国NIH的Yasemin Cole。该研究得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院青年创新促进会和我所创新基金的资助。（文/图 窦鹏）

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78274-6