肝癌在我国有着很高的发病率和死亡率，由于缺少明显的肿瘤驱动基因，发病机制不明，使肝癌的临床治疗长期停滞不前。目前唯一被FDA批准可用于肝癌治疗的一线靶向药物索拉非尼（sorafenib）只能提高患者三个月生存期，且大多数患者表现出原发性或获得性耐药。研究表明肝癌组织所处的缺氧微环境与耐药性密切相关，但该过程的分子机制尚不清楚。针对该问题，该研究团队联合了包括哈尔滨医科大学附属第一、第三医院及厦门大学中山医院，先后纳入了100余例肝癌患者癌及癌旁组织样本进行了代谢组学分析，发现肝癌组织中羟基脯氨酸显著增加，其体内水平与肝癌恶性程度呈正相关。通过分子生物学实验及功能研究发现：在缺氧条件下脯氨酸合成与分解代谢明显加快，并促进了肝癌细胞的存活。缺氧上调了脯氨酸合成通路上的关键酶-P5CS的表达、同时抑制了分解羟基脯氨酸的关键酶-PRODH2的活性，从而导致羟基脯氨酸的累积。进一步的生物学实验揭示羟基脯氨酸通过抑制缺氧诱导因子（HIF1α）的羟基化来增强其蛋白的稳定性，从而促进肝癌细胞的生存及对sorafenib的耐药性。体内和体外阻断脯氨酸合成可以有效地诱导肝癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。该研究成果对理解肝癌发生及耐药机制具有很好的科学参考价值，也提供了靶向脯氨酸生物合成来治疗肝癌的理论基础和临床依据。

以上研究工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学重点基金等资助。（文/图 耿鹏宇）